LES RECEPTEURS AUX NEUROTRANSMETTEURS DANS LES FIBRES AFFERENTES VAGALES ET LE COMPLEXE VAGAL DORSAL.

A. BAUDE

Laboratoire de Neurobiologie, Neurorégulations cellulaires, 31 chemin Joseph-Aiguier, 13402 Marseille cédex 20

Les neurones afférents vagaaux sont des cellules en T dont les corps cellulaires sont localisés dans le ganglion plexiforme (et dans le ganglion jugulaire). Les prolongements centraux de ces neurones se projettent au niveau du tronc cérébral principalement dans le noyau du faisceau solitaire (NFS) ; les prolongements périphériques se terminent dans la paroi des viscères du cou, du thorax et de l’abdomen. Seule la présence de récepteurs au niveau du soma et des projections centrales du neurone afférent vagal sera discutée.

Existe-t-il des récepteurs au neurotransmetteurs sur les corps cellulaires des neurones afférents vagaux, au niveau du ganglion plexiforme ? De nombreux travaux (anatomiques et/ ou pharmacologiques) ont montré l’existence de récepteurs aux neurotransmetteurs sur les soma des neurones du ganglion plexiforme : récepteurs au glutamate, à l’acide y-aminobutyrique (GABA), à l’acétylcholine, aux catécholamines, à la sérétonine, à l’histamine, à l’adénosine ou à l’ATP. De nombreux récepteurs à l’angiotensine, aux bradykinines, à la cholécystokinine (CCK), aux neuropeptide Y, à la neurotensine, aux opiacés ou à la vasopressine.

La plupart des récepteurs aux neurotransmettenurs ot été décrits dans le NFS ; mais quels sont ceux qui sont localisés en position présynaptique sur les terminaisons anoxiques des fibres afférentes vagales ? Des travaux électrophysiologiques et / ou pharmacologiques ont démontré l’existence de dépolarisation présynaptique de fibres afférentes vagales dans le NFS. La présence de récepteurs aux neurotransmetteurs au niveau du corps cellulaire des neurones afférents vagaux et leur transport dans le nerf vague suggèrent qu’ils sont également présents sur les terminaisons axoniques centrales des afférences vagales. Après vagotomie ou ganglionectomie, la diminution des sites de liaisons dans le NFS pour le glutamate, l’acétylcholine, l’adénosine, la sérotonine et / ou pour des neuropeptides (angiotensine, CCK, neuropeptide Y, neurotensine, opiacés, vasopressine, substance P ?), suggère la présence de nombreux types de récepteurs présynaptiques. L’utilisation d’anticorps dirigés contre les récepteurs dans des expériences d’immunocytochimie, permet d’accéder à une résolution neuroanatomique plus importante que celle de l’autoradiographie. Ainsi, la présence de fibres axoniques et / ou de terminaisons axoniques immunoréactives pour les récepteurs à la sérotonine (5-HT1A), à la neurotensine ou aux opiacés (récepteurs µ) a été démontrée dans le NFS. A l’inverse aucun marquage d’axones et / ou de terminaisons axoniques pour les récepteurs aux neurokinines NK1, NK3) n’a été observé dans le NFS. Des récepteurs au glutamate (NMDAR1, GluR1, 2 / 3, et 4, mGluR2 / 3, mGluR5), au GABA, à la sérétonine (5-HT2) ont été localisés par immunocytochimie dans le NFS, mais la présence de marquage présynaptique n’a pas été analysée.

L’ensemble de ces résultats démontrent et / ou suggèrent que de nombreux neurotransmetteurs ou des drogues pharmacologiques sont capables de moduler le message afférent vagal au niveau périphérique et central par l’intermédiaire de récepteurs localisés sur le corps cellulaire et / ou les terminaisons axoniques centrales du neurone afférent vagal.

LES SYSTEMES AFFERENTS DECLENCHANT LE VOMISSEMENT

A. BIANCHI et L. GRELOT

Laboratoire de Neurobiologie des Fonctions Végétatives. Av. Escadrille normandie-Niemen – 13397 Marseille Cédex 20

Les réseaux de neurones coordonnant les activités somatiques et viscérales aboutissant au vomissement sont entièrement localisés dans le tronc cérébral. Les systèmes afférents aptes à le déclencher sont divers, et ont pour origine le tube digestif, la cavité buccale, le cœur, le vestibule, l’area postrema ou les structures cérébrales supérieures. Il n’est pas surprenant que les afférentes du tube digestig soient un puissant système déclenchant puisque l’objectif initial du vomissement est le rejet de substances toxiques ingérées.

Les afférences vagales et le vomissement :

Les afférences vagales et splanchniques sont impliquées dans le vomissement, mais ce sont les afférences vagales qui sont prédominantes dans la détection des stimulus émétiques. Ces afférences vagales proviennent de mécanorécepteurs et de chémorécepteurs répondant respectivement à la distension de l’estomac et de l’intestin, ou à des composés chimiques de nature variée. Il est d’ailleurs possible de produire expérimentalement chez l’animal une réponse émétique à courte latence par la stimulation électrique des afférences vagales abdominales. De plus la section chirurgicale des nerfs vagues abdominaux prévient ou diminue les vomissements induits par les substances irritantes (sulfate de cuivre par exemple) de la muqueuse gastro-intestinale, ou encore les vomissements induits par les agents cytotoxiques (cisplatine par exemple) utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. Les fibres afférentes vagales provenant du tractus gastro-intestinal projettent dans le bulbe rachidien, et plus précisément dans la portion dorso-médiane du noyau du faisceau solitaire (NFS) (Leslie & Reynolds, 1992) dont les neurones constituent le lieu d’entrée du réseau central nerveux pilotant le vomissement.

Une structure du bulbe rachidien, l’area postrema, située à la surface du Ivème ventricule et appartenant aux organes circumventriculaires, joue le rôle d’une région chémosensible capable de déclencher le vomissement ; elle est ainsi désignée sous le nom de «chemoreceptor trigger zone», ou CTZ (Borison, 1989). Placée en dehors de la barrière hémato-encéphalique, elle est capable de détecter des substances émétiques dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, et d’enclencher le vomissement par des informations nerveuses qu’elle communique aux neurones du noyau du faisceau solitaire. Si l’intégrité de l’area postrema est indispensable pour le développement du vomissement induit par certaines drogues (revue dans Borison, 1989) comme l’apomorphine ou le cistapline, sa lésion expérimentale n’abolit pas le vomissement provoqué par l’ingestion de sulfate de cuivre ou l’injection de naloxone, un antagoniste de la morphine, le phenyl-biguanide, un agoniste des récepteurs sérotoninergiques de type 3, ou par la stimulation électrique des afférences vagales abdominales. L’area postrema a longtemps été considérée comme un relais indispensable dans l’apparition du mal des transports sous l’action des afférences vestibulaires. Cependant des études plus récentes indiquent que le vomissement et les signes prodromiques associés sont encore obtenus facilement à la fois par stimulation électrique et naturelle des afférences labyrintiques chez l’animal après ablation de l’area postrema (Borison & Borison, 1986 ; Wilpizeski et al., 1986). Le rôle de l’area postrema dans le vomissement radio-induit est encore contreversé. Certaines études indiquent que la destruction de cette structure empêche le vomissement précoce radio-induit (revue dans Borison, 1989). D’autres études ont cependant montré que des chats ayant subi l’ablation de l’area postrema pouvaient encore vomir après irridiation ; les voies et afférences impliquées court-circuitent l’area postrema, et suivent les voies vagales et les fibres de la colonne dorsale lesquelles ont pu être détruites par inadvertance en même temps que l’area postrema (Borison et al. 1987).

Figure 1 : Mécanismes des vomissements chimio-induits. Sous l’action des drogues cytotoxiques, les cellules entérochromaffines du tube digestif libèrent de grandes quantités de sérotonine (5 - HT). En se fixant sur les récepteurs 5 – HT3 des terminaisons afférentes vagales viscérales, la sérotonine va les stimuler et activer le «centre du vomissement», directement ou via l’area postrema (phase aiguë des vomissements chimio-induits). Par une action de rétrocontrôle positif sur les récepteurs 5 – HT3 des cellules entérochromaffines, la sérotonine stimule sa propre libération ; une action limitante existe aussi par une action sur des récepteurs 5 – HT4. Au cours de la phase retardée des vomissements chimio-induits, les afférences vagales ne sont pas impliquées, et la sérotonine agit sur le centre du vomissement par d’autres voies.

D’autres structures nerveuses sont aussi susceptibles de déclencher le vomissement.

C’est le cas du système vestibulaire en grande partie responsable du mal des transports (revue dans Money, 1970). Cependant, on pense généralement que ce dernier ne résulte pas exclusivement d’une hyper-stimulation des afférences vestibulaires, mais plutôt d’un conflit sensoriel qui associe afférences vestibulaires et visuelles en déphasage par rapport à l’expérience passée (Reason & Brand, 1975). En outre, il existe de nombreuses autres structures nerveuses centrales (système limbique, noyau supraoptique de l’hypothalamus, noyau thalamique ventral antérieur) à partir desquelles la stimulation électrique est capable d’enclencher le vomissement chez l’animal (Robinson & Mishkin, 1968). Les structures cérébrales supérieures sont sans doute impliquées dans les vomissements d’origine psychogène, un type de vomissement conditionné fréquent chez les patients subissant une chimiothérapie anticancéreuse. Toutes ces structures vont en réalité activer les réseaux de neurones bulbaires qui sont à l’origine du programme moteur aboutissant au vomissement ; elles ne sont pas essentielles pour le développement de l’activité émétique puisque l’animal décérébré peut vomir. Néanmoins, l’imagerie cérébrale indique que, chez l’homme, le gyrus frontal inférieur est activé lors du vomissement (Miller et al. 1996), et les tracés électroencéphalographiques des régions temporo-frontales peuvent être  altérés lors de l’apparition du mal des transports.

Outre les influences excitatrices déclenchant le vomissement, on pense qu’il existe des mécanismes inhibiteurs susceptibles de contrôler les réflexes émétiques. Un blocage du vomissement peut être obtenu à partir des afférences vagales pulmonaires (Zabara, 1992).

En outre, la réponse émétique peut être inhibée par la mise en jeu de circuits nerveux impliquant les récepteurs aux opiacés (Blancquaert et al. 1986). De plus, l’usage de l’acupuncture peut être efficace pour prévenir nausées et vomissements de la gestation, post-opératoires ou chimio-induits, mais les mécanismes d’action ne sont pas encore compris (Dundee et al. 1989).

Les vomissemnts chimio-induits (fig. 1) :

Les vomissements induits par les chimio-thérapies anticancéreuses provoquent chez l’homme des vomissements sévères et prolongés qui se caractérisent par une phase aiguë intense pendant les premières 24h suivi par une phase retardée moins intense qui peut durer une semaine.

Les vomissements de la phase aiguë sont provoqués par l’augmentation de la synthèse et de la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines (Fig. 1) situées dans la région haute du tractus gastro-instestinal (Milano et al. 1992). La sérotonine se fixe alors sur des récepteurs sérotoninergiques de type 3 des terminaisons afférentes vagales.

Celles-ci projettent vers le bulbe rachidien et activent directement ou indirectement via l’area postrema et le noyau du faisceau solitaire, le réseau de neurones qui programme le vomissement (Andrews et al. 1990 ; Milano et al. 1990 ; Naylor & Rudd, 1992). Cette bonne connaissance des mécanismes impliqués dans les vomissements chimio-induits de la phase aigüe font que ceux-ci sont maintenant bien maîtrisés par l’utilisation de molécules anti-HT3. Ce n’est cependant pas encore le cas des vomissements de la phase retardée qui restent mal contrôlés par les anti-5-HT3. Pour l’étude des mécanismes impliqués dans ce type de vomissement, notre équipe a mis au point un modèle animal, le porcelet, qui présente une séquence de vomissements chimio-induits assez proche de ce que l’on observe chez l’homme. Nos résultats indiquent que la sérotonine est impliquée dans le déclenchement des vomissements de la phase retardée.

Bibliographie

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Blancquaert, J. P., Lefebvre, R. A. & Willems, J. L. (1986). Emetic and antiemetic effects of

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Libbey Eurotext/ INSERM.

LES NEURONES AFFERENTS VISCERAUX TRANSMETTENT EGALEMENT L’INFORMATION EN PROVENANCE DU SYSTEME IMMUNITAIRE

R. M. BLUTHE et R. DANTZER

INSERM U394, Rue Camille Saint- Saens, 33077 Bordeaux Cédex

Au cours de la réponse de l’hôte à l’infection, les monocytes et les macrophages activés synthétisent et libèrent des médiateurs solubles, ou cytokines, dont le rôle est de promouvoir et de coordonner le développement de la réaction inflammatoire. L’interleukine-1 (IL- 1), le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l’interleukine-6 (IL- 6) représentent les principales cytokines inflammatoires. Comme le montrent les résultats d’expérience de pharmacologie, l’administration de cytokines inflammatoires recombinantes à la périphérie ou directement dans le cerveau induit de profondes modifications métaboliques et comportementales. Ces modifications miment celles observées au cours du syndrome de fièvre. Les cytokines périphériques n’agissent cependant pas directement sur le cerveau. Elles induisent la synthèse et la libération de cytokines dans le système nerveux central et ce sont ces cytokines centrales qui sont à l’origine des symptômes observés.

L’existence d’un compartiment central de cytokines dont l’expression est régulée par les cytokines périphériques pose la question de la voie de communication entre ce compartiment et la périphérie. Sachant que les neurones afférents sont capables de coder au moins deux composantes de la réaction inflammatoire locale (la chaleur et la douleur), nous avons proposé que la communication entre le système immunitaire et le cerveau se fait par les voies nerveuses afférentes.

Dans le cas d’une stimulation immune survenant dans la cavité abdominale, ce sont les afférences vagales qui sont mises en jeu, comme le montrent les données suivantes :

(1) L’administration intrapéritonéale d’un inducteur de cytokines, le lipopolysaccharide (LPS), induit l’expression du gène d’activation précoce c- fos dans les aires de projection primaire (noyau du tractus solitaire) et secondaire (noyau parabrachial, noyaux paraventriculaire et supra- optique hypothalamiques, amygdale centro- médiane, noyau du lit de la strie terminale) du nerf vague. La section sous- diaphragmatique des ners vagues bloque l’expression de c- fos dans ces structures.

(2) La section des nerfs vagues atténue les effets comportementaux du LPS et de l’IL- 1 administrés par voie intrapéritonéale.

(3) La vagotomie n’altère pas les effets comportementaux du LPS et de l’IL- 1 administrés par voie sous- cutanée, intravéneuse ou intracérébroventriculaire.

(4) La section des nerfs vagues bloque l’induction de l’expression de l’IL- 1 dans l’hypothalamus et l’hippocampe de souris sous l’effet de l’administration intrapéritonéale de LPS, mais elle est sans effet sur la synthèse d’IL-1 dans l’hypophyse pas plus que sur la libération d’IL- 1 dans le sang.

Ces résultats confirment le rôle des neurones afférents dans la transmission du message d’origine immune au cerveau. Les mécanismes de l’activation des terminaisons afférentes par les cytokines, les modalités de codage du message immun dans les neurones afférents, et les mécanismes de l’induction d’une synthèse de cytokines dans le cerveau sous l’effet d’une augmentation de la fréquence des neurones afférents restent cependant encore à élucider.

RELATIONS NEURO-IMMUNES PERIPHERIQUES : SENSIBILISATION DES NEURONES AFFERENTS D’ORIGINE DIGESTIVE

L. BUENO

Laboratoire de Pharmacologie- Toxicologie INRA 180, chemin de Tournefeuille, B.P. 3 – 31931 Toulouse Cédex

La sensibilité viscérale est impliquée dans la régulation des phénomènes moteurs à travers des réflexes impliquant les ganglions prévertébraux, la moelle épinière et les structures supraspinales bulbaires. Les pathologies fonctionnelles ou inflammatoires digestives sont associées à des altérations de la sensibilité viscérale relevant principalement d’une modification aiguë ou chronique du fonctionnement du neurone afférent primaire d’origine digestive.

Expérimentalement, une inflammation tissulaire au TNBS, à l’acide acétique ou au formol entraîne un abaissement du seuil (allodynie) de sensibilité à la distension dont le caractère nociceptid (crampes abdominales) est associé à l’amplification de réflexes moteurs ascendants inhibiteurs (réflexes recto- colique, colo-gastrique, péritonéo-gastrique, etc) ou de la réponse viscéromotrice (réflexe cardiovasculaire).

Parmi les médiateurs impliqués localement dans la sensibilisation des terminaisons des neurones afférents primaires d’origine viscérale, la bradykinine (récepteurs B2), les tachykinines (récepteurs NK1, NK3) et le CGRP (récepteurs CGRP2) semblent jouer un rôle privilégié pour les inflammations aiguës.

D’autres modèles relevant d’altérations chroniques «post- infectieuses» du système immunitaire local (parasitose, allergie) ou encore l’hypersensibilité consécutive à un stress font intervenir de façon privilégiée le mastocyte en relation avec, soit un état durable d’hypermastocytose, soit une sensibilisation de la population résidente. Ceux-ci sont alors directement impliqués dans les états d’hyperalgésie et la sérotonine (récepteurs 5HT3), la bradykinine (récepteurs B1 et B2) sont des médiateurs algogènes privilégiés mais l’histamine ou le NGF ne semblent pas concernés.

Enfin, dans le choc septique ou anaphylactique (allergie allimentaire) l’innervation vagale est directement impliquée dans la genèse des troubles moteurs associée à la libération centrale de cytokines (IL1) activant des voies descendantes inhibitrices ou excitatrices relevant de la libération centrale de prostaglandines (PGE2) ou de corticolibérine activant à leur tour les voies afférentes splanchnique et vagale respectivement.

En définitive, l’implication des neurones afférents dans le développement des troubles de la motricité et dans la genèse des douleurs viscérales associées aux pathologies digestives passent par la libération à partir de certains immunocytes activés, de médiateurs agissant sur des récepteurs spécifiques de leur terminaison.

PLASTICITE DE LA TRANSMISSION SYNAPTIQUE DES MESSAGES VISCERAUX DANS LE NOYAU DU FAISCEAU SOLITAIRE. NEUROMODULATEURS ET FACTEURS DE CROISSANCE

J. CHAMPAGNAT, J.T. ERICKSON, J.C. CONOVERS, V. BORDAY, G. D. YANCOPOULOS & D. M. KATZ.

Departement of Neurosciences, Case Western Reverse, University of school medecine, 10900 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio, 44106 ; Regeneron, Pharmaceuticals, Inc., 777 Old Saw ill Rd, Tarrytown, New York, 10591 ; Biologie fonctionnelle du neurone, Institut Fessard, CNRS, 91198 Gif-sur-Yvette

Les neurotrophines forment une famille de facteurs de croissance comportant le NGF (nerve growth factor), le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et les neurotrophines NT3, NT4 et NT6 qui agissent par l’intermédiaire de tyrosine kinases membranaires (Trk). BDNF et NT4, ligands de TrKB, sont nécessaires au développement des neurones afférents qui transmettent les messages de la sensibilité viscérale aux neurones du noyau du faisceau solitaire (1). Certaines neurones afférents viscéraux synthétisent aussi des neuromodulateurs qui contrôlent les propriétés électriques membranaires et les courants synaptiques dans le noyau du faisceau solitaire par l’intermédiaire de récepteurs membranaires couplés à des protéines G (2). Il existe par exemple une population de neurones afférents viscéraux (probablement dopaminergiques chémoafférents), que l’on peut identifier anatomiquement par immunoréactivité à la tyrosine hydroxylase. Cette population est déficitaire après inactivation du gène codant pour le BDNG, mais elle n’est pas affectée par l’inactivation du gène NT4 +/+ (contrôles), NT4 -/- et BDNF -/- (mutants). Les souris NT4 -/- présentent une ventilation comparable aux contrôles et survivent normalement. En revanche, les souris BDNF -/- ont un volume minute ventilatoire diminué de 50 à 70 % par rapport aux contrôles (ou aux souris NT4 -/- ) et meurent entre 2 et 20 jours après la naissance. Sur ces animaux, l’hyperoxie (100 % d’O2 inspiré) qui élimine l’activité des chémorécepteurs, n’a aucun effet ventilatoire, alors qu’elle diminue la ventilation de 30 % chez les contrôles. De plus, la dépression ventilatoire induite par l’hypoxie (12 % d’O2) est augmentée de 27 % chez les BDNF -/- par rapport aux contrôles. Ces données indiquent que le BDNF est nécessaire au développement de neurones chémoafférents et d’un contrôle ventilatoire normal après la naissance. Une hypoventilation chronique qui n’est pas compensé par l’animal, contribue à la mortalité induite par la mutation BDNF -/- pendant les trois premières semaines de la vie post-natale de la souris.

Conover J. C., Erickson J. T., Katz D. M., Bianchi L. M., Poueymirou W. T., McClainJ., Pan L., Helgren M., Ip N. Y., Boland P., Friedman B., Wiegand S., Vejsada R., Kato A. C., DeChiara TM, & Yancopoulos G. D., Nature 375 : 235 (1995)

Champagnat, J., Transmitter/ peptide interaction in NTS neuronal circuits, in : Nucleus of the Solitary Tract, Barroco R. A., ed., Wayne State Uni., Detroit (MI), CRC Press, 1994, 215- 224.

Erickson J. T., Conover J. C., Borday V., Champagnat J. & Katz D. M., Journal of Neurosciences, 16 : 5361- 5371 (1996)

LE NEURONE AFFERENT PRIMAIRE VAGAL : UNE PHYSIOLOGIE SECHE ET HUMIDE COMPLEXE

A. DUCREUX

Laboratoire de Neurobiologie, Neurorégulations cellulaires, 31 chemin Joseph-Aiguier 13402 Marseille cédex 20

Les neurones en T des ganglions de racine dorsale et des ganglions plexiformes ont des propriétés et des rôles semblables . Ils sont étudiés depuis de nombreuses décennies sur diverses espèces, des batraciens aux mammifères supérieurs. Leur étude est toujours d’actualité car l’absence de jonctions synaptiques en fait un matériel simple, qui est de plus, facile d’accès. Les études élecreophysiologiques ont été menées suivant deux approches voisines mais permettant d’obtenir des résultats complémentaires.

Avec des microélectrodes extracellulaires qui permettent la dérivation simultanée de plusieurs neurones identifiés par des manipulations au niveau viscérale, on peut enregistrer invivo l’activité des récepteurs sensoriels périphériques (N. Mei, 1970). Avec des microélectrodes intracellulaires, les enregistrements des neurones ne peuvent se faire facilement qu’un vitro : Sato et Austin (1961) dans les ganglions de racine dorsale et Jaffe et Sampson (1976) dans le ganglion plexiforme. L’analyse en voltage imposé a été développée par Gallego et Eyzaguire en 1978 sur des tranches de ganglion plexiforme dont l’expansion principale coupée ne perturbe plus l’enregistrement des courants somatiques. Cette méthode de préparation est maintenant remplacée par la mise en culture de ces neurones.

Tous ces enregistrements ont mis en évidence la multiplicité des propriétés électriques de ces neurones qui peuvent être classés suivant leurs axones en types A (neurones de gros diamètre, potentiel d’action sodium, fibre myélinisée), C (neurones de petit diamètre, potentiel d’action sodium et calcium, fibre amyélinique) ou B aux propriétés intermédiaires. De plus, le soma des neurones de type C peut présenter des hyperpolarisations de longue durée (S-AHP) après le potentiel d’action (Higashi et coll., 1984), des décharges de potentiels d’action de type tonique ou phasique lors de l’injection de courant continu dépolarisant.

Nous avons montré que l’hyperpolarisation permettrait de classer ces neurones de type C en deux catégories : ceux dont les potentiels d’action ont une durée qui ne change par rapport à celle mesurée au potentiel de repos et ceux dont la durée diminue. La présence d’un courant potassium de type A dans ce dernier type de neurone permet de diminuer non pas la fréquence mais la durée des potentiels d’action (Ducreux et Puizillout, 1995).

D’un (1995) a montré que les neurones en T de grenouille que la propagation du potentiel d’action pouvait être bloquée avant le branchement ou sur l’expansion principale. Nous avons montré, soit par stimulation répététive, soit par double choc, que le prolongement central ne peut pas transmettre des fréquences d’activité aussi élevées que le prolongement périphérique. Le message qui arrive au niveau du ganglion plexiforme n’est donc pas forcément le même que celui qui en part (Ducreux et al., 1993).

La présence de récepteurs aux médiateurs chimiques que la membrane des neurones en T a été mise en évidence grâce aux techniques histochimiques. En accord avec ces résultats, les techniques électrophysiologiques mettent en évidence des variations de potentiel de repos et de la forme du potentiel d’action après l’ajout de certains neuromédiateurs. Nous avons montré que les opiacés, qui ajustent la sensibilité à la douleur, produisent les mêmes effets sur les neurones du ganglion plexiforme et sur ceux des ganglions de racines dorsales. L’administration de dérivés de l’enképhaline (leucine ; methionine ; dermenképhaline) entraîne généralement une hyperpolarisation et toujours une diminution de la durée du potentiel d’action en présence de 20 mMde TEA.

Des intéractions chimiques de voisinage ont été mises en évidence par Amir et Devor (1996). La stimulation répététive des axones voisins d’un neurone favorise son excitabilité.

Ces interactions pourraient être en partie dues à la libération par le corps cellulaire et/ou l’expansion axonique principale de substances diffusibles affectant les neurones voisins.

D’autre part, le ganglion plexiforme ne présentant pas de barrière hémato-méningée se comporte comme les organes circum-ventriculaires. Ces neurones pourraient être la cible de neurohormones circulantes ou dd drogues ayant pour but un traitement thérapeuthique et qui pourraient influencer par cette voie le SNC.

L’ensemble de ces résultats montre l’intérêt de bien connaître ces neurone. D’une part pour leurs propriétés électriques car la présence de courant. A s’il est aussi présent dans les terminaisons permettrait de moduler la libération de médiateur chimique. D’autre part, pour leur sensibilité aux médiateurs chimiques qui pourrait influencer indirectement certaines structures centrales.

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SYSTEMES AFFERENTS ET REFLEXES RESPIRATOIRES CHEZ LE MAMMIFERE NOUVEAU-NE

A. DURON

Laboratoire de Neurophysiologie Clinique et Expérimentale, URA 1331 10 et 12, rue Frédéric Petit – 80036 Amiens Cédex

La fonction respiratoire chez le mammifère est étroitement dépendante du bon fonctionnement d’un couple indissociable : ventilation pulmonaire et circulation sanguine.

Le système ventilatoire est soumis à un contrôle nerveux capable d’assurer un automatisme rythmique du complexe thoraco-diaphragmatique ainsi que les adaptations fonctionnelles inhérentes à toutes modifications du métabolisme respiratoire cellulaire tel que cela peut se voir par exemple au cours de l’exercice locomoteur.

Les structures nerveuses impliquées dans le contrôle de l’automatisme ventilatoire comportent des ensembles neuronaux centraux capables d’élaborer, dans des voies efférentes spécifiques, les commandes appropriées résultant de l’intégration des informations en provenance de divers systèmes afférents. Beaucoup d’inconnues persistent à l’heure actuelle quant à la compréhension du fonctionnement de ces réseaux neuronaux chez l’animal adulte, ce qui rend d’autant plus difficile la compréhension de l’immaturité qui existe à la naissance chez les différents mammifères étudiés.Les éléments les plus caractéristiques de l’immaturité postnatale du contrôle nerveux de la respiration sont : figure 1A à E.

Figure 2 :  A et B : variations spontanées du rythme respiratoire chez un nouveau – né éveillé

                            1 : EMG diaphragme    2 : EMG intégré    3 : Thermistance nasale

                            C D E : décharges inspiratoires diaphragmatiques

                            C      :  de type adulte          D, E : observées chez le nouveau- né

 

Une instabilité marquée du rythme respiratoire émaillée par la survenue d’apnées ou de phases de polypnées survenant sur un mode anarchique.

L’activité inspiratoire est caractérisée par sa durée très courte de début et de fin brutale ne présentant pas le caractère progressif en rampe tel qu’il est observé chez l’animal adulte. Cette activité inspiratoire résulte de «bursts» à basse fréquence (10Hz) alors qu’elle est constituée de «bursts» à 60 et 80 Hz chez l’animal adulte. Ceci est en faveur d’une immaturité des circuits de réexcitation qui sont à la base d’une activité respiratoire progressive chez l’animal adulte.

Nous avons, au cours de différentes études, étudié l’action des différents systèmes afférents susceptibles d’intervenir dans la modulation du rythme respiratoire et de l’activité inspiratoire chez l’animal adulte et chez l’animal nouveau-né. Ainsi, ont été analysées les réponses réflexes aux stimulations trigéminales d’origine nasale, aux stimulations non spécifiques d’origine cutanée. Il ressort de cette étude que les réflexes d’inhibition sont en général absents chez l’animal nouveau-né, alors que les réflexes d’inhibition sont toujours très marqués chez ces derniers. Seules les activations par stimulations cutanées non spécifiques sont capables chez le nouveau-né d’activer l’inspiration et d’accélérer le rythme respiratoire (Figure 2). La puissance des effets inhibiteurs chez le nouveau-né peut ne refléter que la faiblesse relative de l’activité inspiratoire centrale.

Figure 3 : Effets des stimulations cutanées non nociceptives

1 : Pression oesophagienne

2 : Intégration de l’EMG du diaphragme

3° EMG du diaphragme

4 : EMG d’un fléchisseur de la patte arrière

Les flèches indiquent le début et la fin de la stimulation.

On peut noter l’augmentation nette de la fréquence et de l’amplitude respiratoires ainsi que la persistance de l’effet après la fin de la stimulation

 

ROLES DES AFFERENCES VAGALES PULMONAIRES DANS LA VENTILATION EN CHARGE

Y. JAMMES

Laboratoire de Physiopathologie Respiratoire, Faculté de Médecine, IFR Jean Roche, Marseille

Le nerf vague et deux de ses branches, le nerf laryngé supérieur et le nerf laryngé récurrent, assument la quasi totalité de l’innervation sensitive des voies aériennes. Le système orthosympathique participe également à cette innervation sensitive mais l’importance de cette innervation est débattue et, il faut l’avouer, très mal connue. La composition des nerfs innervant les voies aériennes est bien connue chez le Chat. Dans cette espèce, le contingent des fibres afférentes est majeur dans les branches pulmonaires du nerf vague (60 %) et du nerf laryngé supérieur (92 %). Ce contingent sensitif est constitué, respectivement, par 90 % (Jammes et al., J. Auton. Nerv. Sys. 5 : 165- 176, 1982) et 11 % de fibres amyéliniques. Ces afférences vagales détectent les modifications de température dans les voies aériennes supérieures (Jammes et al., Respir. Physiol., 67 : 379- 389, 1987), le flux sortant de CO2 (Delpierre et al., J. Physiol. London, 316 : 61- 74, 1981) et les modifications de pression dans les grosses bronches, la trachée et le larynx. Leurs projections bulbaires déclenchent des réflexes de défense et des réponses adaptatives qui concernent souvent simultanément le contrôle du muscle lisse bronchique (bronchomotricité) et celui des muscles respiratoires (contrôle ventilatoire). Nous avions montré avec Noël Mei que l’activité basale des afférences vagales pulmonaires entretient le tonus bronchoconstricteur et que les afférences vagales amyéliniques jouent le rôle essentiel dans ce phénomène rétroactif (Jammes et Mei, J. Physiol. London, 291 : 305- 616, 1979). De même, la décharge spontanée des motoneurones vagaux est réduite après destruction des corps cellulaires des protoneurones sensitifs du vague. Ces afférences vagales pulmonaires jouent un rôle majeur dans le contrôle de l’activité des neurones inspiratoires et expirations bulbaires qui président au recrutement des différents muscles respiratoires.

Ces rôles fonctionnels des afférences vagales pulmonaires sotn bien connus en physiologie, ils sont également manifestes dans des circonstances pathologiques telles l’asthme et l’obstruction bronchique chronique, deux circonstances fréquentes de ventilation en charge associées à une augmentation de pression dans les voies aériennes consécutive à l’accroissement des résistances bronchiques. Les afférences vagales pulmonaires participent à la réponse ventilatoire immédiate à l’occlusion trachéale, circonstance particulièrement aiguë qui mime le spasme laryngé (Jammes et al., J. Appl. Physiol., 60 : 479- 485, 1986). Elles jouent un rôle essentiel, voire exclusif, dans le recrutement successif des muscles inspiratoires et des muscles expiratoires au cours de la ventilation prolongée contre une charge résistive ajoutée au circuit expiratoire (Jammes et al., J. Appl. Physiol., 55 : 307- 315, 1983). Les afférences vagales pulmonaires, et plus particulièrement les fibres amyéliniques, sont également responsables de l’apparition d’activités toniques dans les muscles inspiratoires et les motoneurones phréniques en réponse au bronchospasme ou à la respiration contre une charge inspiratoire (Badier et al., J. Appl. Physiol., 66 : 1613- 1619, 1989).

L’activation des afférences vagales pulmonaires dans des circonstances de ventilation en charge prolongée est responsable d’une atténuation de l’intégration centrale des messages mécanosensibles d’origine trachéobronchique (pulmonary strech receptors) (Jammes artérielles (Jammes et al., 55 : 307- 315, 1983). Il semble donc exister au cours de la ventilation en charge des intéractions entre différents contingent du système nerveux végétatif, qui conduiraient à négliger les informations provenant non seulement de l’organe atteint mais aussi celles renseignant sur l’efficacité de l’échangeur. Ces phénomènes nécessitent plusieurs dizaines de minutes, voire plusieurs heures, de ventilation en charge. Ils peuvent correspondre à la libération de neurotransmetteurs spécifiques des afférences mises en jeu. Nous avons montré l’existence d’une synthèse accrue de substance P dans les corps cellulaires des protoneurones sensitifs du vague au cours de la ventilation en charge (Balzamo et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153 : 153- 157, 1996). Par ailleurs, les afférences vagales pulmonaires activées au cours de la ventilation en charge modifient l’activité électroencéphalographique corticale chez  l’animal (Balzamo et al., J. Auton. Nerv. Sys., 30 : 149- 158, 1990) et peuvent s’impliquer dans les modifications du contrôle sensorimoteur somatique décrites chez les insuffisants respiratoires. Chez le volontaire sain la respiration contre des charges résistives externes, qui miment la pathologie obstructrice des voies aériennes, altère la perception des stimulus tactiles cutanés (Balzamo et al., Neurosci. Lett., 197 : 125- 128, 1995) et modifie la commande motrice aux muscles squelettiques (Fontanari et al., Neurosci. Lett., 210 : 130- 134, 1996).

Ainsi les modèles animaux visant à reproduire la physiopathologie de la ventilation en charge et donc de l’essentiel de la pathologie pulmonaire démontrent le rôle majeur exercé par les afférences vagales pulmonaires. Ce rôle dépasse le seul contrôle ventilatoire et bronchomoteur et peut expliquer les altérations du comportement sensorimoteur des insuffisants respiratoires, trop longtemps attribuées au seul facteur hypoxique ou/et hypercapnique.

INTEGRATION CENTRALE DU MESSAGE AFFERENT VAGAL

A. JEAN

Laboratoire de Neurobiologie des Fonctions Végétatives, ESA CNRS 6034, Département de Physiologie et Neurophysiologie, Faculté St. Jérome, 13397 Marseille cédex 20, France

Le premier niveau dans le traitement central des informations sensitives transmises par les afférences vagales se situe dans la partie dorsomédiane du bulbe rachidien, plus particulièrement dans le noyau du tractus solitaire (NTS) et l’area postrema qui constituent les deux noyaux sensitifs du complexe vagal dorsal. Les résultats obtenus au cours des vingt dernières années, notamment en ce qui concerne le NTS, ont bien établi qu’il ne sagit pas, ici, d’un banal traitement de l’information sensitive sous la forme d’un simple filtrage des messages afférents, mais bien d’un traitement intégratif qui consiste en l’éboration, au niveau local, d’un message approprié mais de nature différente. L’ensemble de ces résultats a, en effet, montré que le NTS n’est pas un simple relais sensitif mais qu’il constitue un véritable centre nerveux qui joue un rôle crucial non seulement dans la régulation mais aussi dans l’organisation des fonctions végétatives.

L’intégration centrale du message afférent vagal implique différrents types de mécanismes qui ne sont pas propres au domaine neurovégétatif. En ce sens, le traitement des informations viscérales ne se distingue pas de celui des informations somatiques. Il faut néanmoins rappeler que le degré de complexité dans le traitement des messages viscéraux est beaucoup plus important que ce que l’on supposait implicitement dans le cas du système végétatif, considéré, à tort, comme un système dont le fonctionnement semblait surtout basé sur des opérations simples, de type réflexe. Dans la plupart des cas, le message afférent vagal ne semble pas être tranféré, au niveau central, à travers un canal spécifique qui serait constitué par un seul neurone postsynaptique ou une population homogène de neurones. L’information afférente est souvent distribuée à différents éléments postsynaptiques, ce qui induit un certain degré de divergence dans le traitement du message sensitif. Le traitement du message vagal fait aussi intervenir d’autres mécanismes classiques comme l’intégration convergente, au niveau d’un même neurone, d’informations sensitives de nature différente. Ces phénomènes de convergence ne concernent pas que les informations périphériques mais aussi des informations d’origine centrale provenant des nombreuses structures qui projettent directement sur les neurones du complexe vagal. A côté des données électrophysiologiques, les nombreuses formations en rozettes et en glomérules identifiées, ) à l’échelon ultrastructural, confirment l’existence de ces phénomènes de convergence et de divergence. De plus, il a été montré que les messages afférents vagaux pouvaient faire l’objet d’un contrôle présynaptique d’origine périphérique et/ou centrale. Là encore, les données fonctionnelles ont été confirmées par la richesse en jonctions axo-axoniques mise en évidence dans certaines régions du NTS. Ont donc été identifiés au niveau du complexe vagal l’essentiel des mécanismes qui sous-tendent le traitement du message nerveux afférent dans les relais sensitifs primaires.

Toutefois, le traitement de l’information viscérale ne résulte pas uniquement d’une simple sommation de signaux périphériques et centraux convergents sur un même neurone et de phénomènes présynaptiques. L’intégration locale du message afférent est manifestement beaucoup plus importante. En effet, de nombreux résultats obtenus in vivo et in vitro indiquent qu’il existe, au niveau du complexe vagal, des réseaux locaux de neurones, dont la mise en jeu par les informations sensitives permet, par le biais d’intéractions synaptiques excitatrices et inhibitrices, d’effectuer des opérations plus complexes dans le traitement du message afférent. De plus, les phénomènes d’intéractions synaptiques à travers les réseaux locaux de neurones ne sont pas les seuls à intervenir. En effet, les neurones du NTS, comme cela est bien établi maintenant pour les neurones centraux chez les mammifères, ne jouent pas un simple rôle de filtre passif. Ils possèdent une palette variée de conductances ioniques qui leur confère un pouvoir élevé d’intégration. Il faut, de plus, ajouter que les nombreux systèmes chimiques de neurotransmission, identifiés au niveau du NTS, n’excercent pas leur action uniquement par voie synaptique classique à travers le câblage des réseaux de neurones. Des modalités d’action de type paracrine ont également été mises en évidence au niveau du complexe vagal dorsal. Ceci implique l’intervention d’une logique plus «floue», qui doit jouer un rôle important, dans le traitement de l’information à ce niveau. Il me paraît d’ailleurs nécessaire de faire le parallèle entre les opérations basées sur cette logique floue et l’organisation structurale du complexe vagal. En fait, en l’état actuel des données expérimentales aucun principe clair d’organisation n’a été démontré au niveau du système vagal. En ce sens, l’absence, du moins partielle, d’une logique câblée au niveau de cette structure semble aller de pair avec un traitement basé sur des mécanismes de type distributif et l’action paracrine des neurotransmetteurs, plutôt que sur des mécanismes relevant d’un circuit neuronique spécifique.

Finalement, les mécanismes qui, à l’échelle cellulaire et moléculaire, sous-tendent le fonctionnement du complexe vagal sont encore mal connus. En particulier, il apparaît tout à fait paradoxal qu’une structure d’aussi petite taille, qui contient une population réduite de neurones, soit impliquée dans la plupart des phénomènes vitaux pour l’organisme. Des résultats récents, obtenus au laboratoire, montrent que le complexe vagal dorsal est le siège de phénomènes de plasticité tant au plan fonctionnel qu’au niveau structural et, ce, chez l’adulte. Ils suggèrent que l’organisation des réseaux de neurones n’est pas figée et pourrait varier en fonction des informations reçues, notamment des informations afférentes. La flexibilité fonctionnelle des réseaux résulte vraisemblablement, comme cela a bien été montré chez les invertébrés, d’une modulation des «poids» synaptiques et des propriétés intrinsèques des neurones. Cette flexibilité fonctionnelle pourrait dépendre, du moins en partie, d’un certain degré de plasticité structurale que semble présenter le complexe vagal dorsal. Dans ce cas, l’organisation anatomique des réseaux de neurones ne serait pas fixe, elle pourrait varier en fonction des informations afférentes. Ces dernières seraient à l’origine d’une réorganisation synaptique qui pourrait résulter, en partie, de la néoformation de synapes. Le rôle de cette plasticité structurale dans le fonctionnement du complexe vagal devra bien évidemment être précisé, notamment en conditions physiologiques. Ces résultats montrent, cependant, qu’à côté d’autres structures centrales qui sont en général prises pour modèle dans les études sur les mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement du système nerveux, les centres végétatifs, et, notamment, le complexe vagal dorsal, premier niveau d’intégration du message afférent viscéral, constituent également d’excellents modèles d’étude des mécanismes moléculaires, cellulaires et fonctionnels opérant au niveau du système nerveux.-

LES NEUROTRANSMETTEURS DES AFFERENCES VAGALES

J. P. KESSLER

Laboratoire de Neurobiologie, Neurorégulations Cellulaires, 31 chemin Joseph-Aiguier. 13402 Marseille cédex 20

Les afférences vagales renferment de très nombreuses substances susceptibles de jouer un rôle de neurotransmetteur ou de neuromodulateur. Mais, l’idendité du ou des neurotransmetteurs impliqués dans les transferts d’excitation entre ces afférences et leurs neurones de second ordre, localisés dans le noyau du faisceau solitaire (NFS), n’est toujours pas connu avec certitude. Les conceptions sur ce sujet ont considérablement évolué au cours des 20 dernières années. Cette évolution a été en grande partie liée au développement des techniques et outils. L’hypothèse peptidergique a été privilégiée à la fin des années 70 et durant les années 80, en phase avec l’essor des techniques immunohistochimiques particulièrement bien adaptées à la détection des neuropeptides. L’hypothèse glutamatergique a été formulée dès 1980. Elle s’est imposée progressivement lorsque de nouveaux outils pharmacologiques, agonistes et antagonistes des différents classes de récepteurs au glutamate, ont permis de mettre en évidence le rôle majeur joué par cet acide aminé.

Neuropeptides

Divers neuropeptides ont été mis en évidence dans des sous-populations d’afférences vagales. On peut citer notamment la substance P (SP), la neurokinine A (NKA), le peptide intestinal vasoactif (VIP), la cholécystokinine (CCK), la somatostatine (SOM), la galanine et le peptide dérivé du gène de la calcitonine (CGRP).

Deux de ces neuropeptides ont été retrouvés dans diverses structures sensitives et ont donc été qualifiés de peptides neurosensoriels. Il s’agit de la SP et du CGRP. L’étude princeps montrant la présence de corps cellulaires immunoréactifs pour la SP dans les ganglions sensitifs du nerf vague est due à Lundberg et Coll. et date de 1978. Le CGRP n’a été mis en évidence dans les afférences vagales que beaucoup plus tard, en 1985. Les études immunohistochimiques ultérieures réalisées sur les ganglions sensitifs du nerf vague ont montré que ces deux peptides ont des distributions très similaires et sont souvent colocalisés. Quelle que soit l’espèce, on les trouve préférentiellement dans les corps cellulaires du ganglion jugulaire et plus rarement dans ceux du ganglion plexiforme. Chez le rat par exemple, les neurones immunoréactifs pour le CGRP et pour la SP représenteraient respectivement 6 et 30 % de la population cellulaire du ganglion jugulaire et moins de 1 % de celle du ganglion plexiforme.

Certains de ces neuropeptides se sont révélés capables d’induire des réponses excitatrices au niveau des neurones du NFS. C’est le cas notamment pour la substance P. Mais les tentatives faites pour essayer de reproduire, ou au contraire bloquer, les réponses induites par stimulation vagale en injectant directement de la substance P, ou des antagonistes, dans le NFS ont donné des résultats contradictoires.

Acétylcholine et manoamines

L’existence d’afférences vagales potentiellement sérotoninergiques a été d’abord montrée par radioautographe après capture de sérotonine tritiée puis confirmée par détection immunohistochimique de la sérotonine. Ces neurones sérotoninergiques mis en évidence dans le ganglion plexiforme sont peu nombreux, aussi bien chez le chat que chez le rat. Ils représentent moins de 5 % de la population totale et correspondraient, pour 80 % d’entre eux, à des fibres empruntant le nerf aortique. Certaines afférences vagales pourraient être catécholaminergiques. Chez le rat, il a été montré que près de 10 % des corps cellulaires du ganglion plexiforme contiennent de la tyrosine-hydroxylase. D’autres, renferment de la choline- acetyl-tranférase et pourraient donc être cholinergiques. Ces afférences présumées cholinergiquess représenteraient environ 3 % de la population totale du ganglion plexiforme chez le lapin.

Glutamate

Dès 1980, Talman et coll. montraient qu’il était possible de déclencher une hypotension et une bradycardie identiques à celles produites par la mise en jeu des afférences barosensibles en injectant de faibles doses de glutamate dans la région du NFS où projettent ces afférences. Mais la glutamate ne s’est vraiment imposé comme neurotransmetteur impliqué dans le déclenchement du baroréflexe qu’à la fin des années 80, lorsqu’on a pu disposer d’antagonistes glutamatergiques à la fois sélectifs et efficaces. Depuis, il a été montré que le glutamate peut, en fonction de l’endroit précis où il est injecté dans le NFS, reproduire d’autres réflexes normalement déclenchés par la stimulation des nerfs vagues comme la déglutition ou l’apnée. L’emploi d’agonistes et d’antagonistes spécifiques a permis de préciser dans chaque cas quels étaient les sous-types de récepteurs mis en jeu.

On admet aujourd’hui que le glutamate intervient dans la plupart, sinon la totalité, des réflexes induits par les afférences vagales. Mais la question de savoir s’il s’agit bien du neurotransmetteur libéré par ces afférences n’a pas reçu de réponse définitive. Il a été montré par immunohistochimie que 60 % des afférences vagales renfermaient du glutamate, qu’il s’agisse de leurs corps cellulaires dans le ganglion plexiforme ou de leurs terminaisons dans le NFS. De plus, les études en microdialyse ont montré que la stimulation du nerf vague s’accompagnait bien dans certaines conditions d’une libération de glutamate dans le NFS.

MECANISMES DE LA CHEMOSENSIBILITE GASTRO-INTESTINALE

S. LUCCHINI

Laboratoire de Neurobiologie des Fonctions Végétatives, ESA CNRS 6034, Département de Physiologie et Neurophysiologie, Faculté St. Jérome, 13397 Marseille cédex 20, France

Depuis quelques années, le rôle du système nerveux autonome apparaît de plus en plus important et de plus en plus complexe, qu’il s’agisse des mécanismes coordinateurs de la motricité digestive, des mécanismes homéotasiques ou des mécanismes sous-tendant le comportement ingestif.

De plus, de nombreux mécanismes nerveux sont déclenchés à partir du tube digestif lui-même par la mise en jeu de ses récepteurs sensitifs. Les connaissances actuelles sur le rôle de la sensibilité gastro-intestinale doivent beaucoup aux progrès des techniques morphologiques et électrophysiologiques d’une part, qu’il a suscité parmi les chercheurs et les cliniciens, d’autre part.

Les travaux récents s’appuyant sur un large éventail technologique, ont mis l’accent sur la richesse et la compexité de l’innervation sensitive du tube digestif.

Les neurones sensitifs primaires (appartenant au système sympathique et surtout au système parasympathique), qui se terminent dans tous les organes et dans tous les couches du tractus digestif sont très nombreux. De plus, diverses particularités (collatérales périphériques des neurones afférents primaires, existences de neurones sensitifs intrinsèques) concourent à accroître encore la richesse de la sensibilité digestive.

Les intérocepteurs digestifs (terminaisons libres), émettent de très nombreux messages qui renseignent les centres sur l’état mécanique du tractus digestif (mécanorécepteurs) et sur l’état physio-chimique du contenu digestif (osmo-, thermo- et chémorécepteurs). De plus, on a démontré récemment que certains récepteurs sont sensibles à la présence de neuropeptides ou d’hormones libérés localement. Ce type de sensibilité n’est connue que depuis peu de temps ; elle a été mise en évidence à partir d’observations montrant que des substances telles que la cholécystokinine (CCK), la substance P (SP) ou la sérotonine sont capables de stimuler les fibres sensitives vagales issues des mécanorécepteurs de l’estomac et de l’intestin grêle.

Il nous a semblé important de pousser plus loin l’étude de cette dernière forme de sensibilité en raison des problèmes fondamentaux qu’elle pose (spécificité des récepteurs sensitifs, mécanisme de la chémptransduction, etc.) et de l’intérêt qu’elle présente pour la nutrition (satiété) ou pour la pathologie digestive (syndrome de l’intestin irritable, vomissements chimio-induits, etc.). Deux points ont retenu plus particulièrement notre attention avec Noël Mei ces dernières années : 1°) le mode d’activation des terminaisons sensibles à la SP, à la CCK et à la phényldiguanide (PDG, un agoniste sérotoninergique) et 2°) le mécanisme de transduction du signal chimique, et notamment le rôle des ions calcium dans ce phénomène.

L’activité unitaire des neurones sensitifs vagaux issus de mécanorécepteurs digestifs a été enregistrée grâce à une technique développée par Noël Mei : l’utilisation de microélectrodes extracellulaires implantées dans le ganglion plexiforme. Les mécanorécepteurs identifiés par distension d’une anse intestinale isolée sont soumis aux tests consistant en l’administration des stimulants des mécanorécepteurs digestifs (CCK, SP et PDG, 5- 10 µg/ kg), des antagonistes et des agonistes calciques (chlorure de cadmium, 25 µmol/ kg ; nitrendipine, 200 µg/ kg ; pinavérium, 20 mg/ kg ; Bay K 8644, 0,5 µmol/ kg) et des antagonistes des trois substances stimulantes. Les résultats obtenus montrent que :

1°) les réponses chimiques de ces récepteurs ne sont pas modifiées après administration d’atropine ou après section infra- noueuse ; les réponses chémo- induites des mécanorécepteurs gastro- intestinaux résultent bien d’une activation directe des terminaisons sensitives et non d’une contraction du muscle lisse ou d’une action au niveau des corps cellulaires ;

2°) les antagonistes calciquent bloquent les réponses chémo- induites des mécanorécepteurs digestifs, mais sont sans effet sur les réponses mécanosensibles ;

3°) la chémosensibilité des mécanorécepteurs oesophagiens, qui sont connectés à des fibres myélinisées, présentent des réponses chémosensibles très peu marquées ;

4°) l’entrée de calcium, qui est l’étape clé de cette forme de chémosensibilité peut être associée à la fixation de la substance stimulante sur des récepteurs membranaires.

En conclusion, les données fondamentales actuelles ont mis en évidence non seulement la richesse de l’équipement sensitif du tube digestif, mais également la complexité des mécanismes responsables de la production de l’information sensitive. On peut également affirmer que les intérorécepteurs digestifs, en dépit de leur structure simple, sont le siège de mécanismes de transduction complexes. Leur différenciation fonctionnelle est ainsi liée à leur équipement membranaire en canaux ioniques et en récepteurs. De plus, la double sensibilité (chimique et mécanique) de certains récepteurs peut-être à l’origine de la variation du seuil de sensibilité invoquée dans la genèse et l’entretien de pathologies digestives fonctionnelles. Par exemple, on a toutes les raisons de penser que l’hypersensibilité digestive provient d’une variation du seuil d’excitabilité des intérorécepteurs du fait de leur double sensibilité chimique (calcium dépendante) et mécanique (indépendante du calcium). L’implication des canaux calciques permet alors de mieux comprendre l’action de certains spasmolytiques calciques. A partir de ces données, on comprend mieux maintenant comment naissent et se développent les pathologies fonctionnelles digestives.

LA SENSIBILITE VISCERALE : MYTHES D’HIER ET REALITES D’AUJOURD’HUI

N. MEI

Laboratoire de Neurobiologie, Neurorégulations Cellulaires, 31 chemin Joseph-Aiguier 13402 Marseille cédex 20

La sensibilité viscérale (intéroception) a fait l’objet au cours des dernières années d’un nombre considérable de travaux. Cet intérêt récent pour l’intéroception s’explique par plusieurs raisons parmi lesquelles : 1°) l’avénement de techniques, histologiques et électrophysiologiques notamment, permettant de surmonter les difficultés inhérentes aux particularités morpho- fonctionnelles du système nerveux autonome ; 2°) l’engouement des cliniciens pour les troubles fonctionnels qui affectent plus spécialement le tube digestif ; 3°) le fait que le territoire viscéral recèle nombre de modèles expérimentaux, morphologiques et fonctionnels, qui répondent bien aux préoccupations de la recherche moderne.

A partir des connaissances acquises dans cette période, les conceptions d’ensemble sur la sensibilité viscérale ont été profondément bouleversées.

Contrairement à l’idée longtemps acceptée, il est clair que l’innervation sensitive des viscères comprend un nombre important de neurones sensitifs primaires qui proviennent de tous les viscères. Certes la proportion des protoneurones viscéraux paraît plus faible que celle des protoneurones somatiques, mais la sensibilité des viscères est amplifiée par certaines dispositions remarquables : grande extension des terminaisons centrales des protoneurones, présence de nombreuses collatérales périphériques et surtout, existence de neurones sensitifs intrinsèques, nettement plus abondants que les protoneurones (on en compte plusieurs millions uniquement dans les plexus intrinsèques de l’intestin grêle !).

Bien que la plupart des protoneurones viscéraux possèdent des fibres fines, souvent amyéliniques, et des terminaisons peu différenciées (récepteurs libres), ils transmettent une diversité étonnante d’informations physiologiques de toute nature (mécanosensibles, thermosensibles, chémosensibles…). L’idée suivant laquelle ce type de neurones aurait une fonction nociceptive exclusive (Cf. la sensibilité extéroceptive) ne s’applique donc pas au domaine viscéral. De plus, les mécanismes de transduction sont complexes au niveau des intérocepteurs et ils dépendent, non de la différenciation morphologique des terminaisons mais de leur équipement membranaire en canaux ioniques et en récepteurs, comme c’est le cas des récepteurs sensoriels.

Les travaux récents ont également mis l’accent sur la complexité et la diversité d’action des afférences viscérales. Ainsi, celles-ci interviennent-elles dans la régulation des fonctions vitales (respiration, circulation, nutrition…) à tous les niveaux de commande : centres spino- bulbaires, mais aussi centres inframédullaires (ganglions prévertébraux et plexus intrinsèques) et suprabulbaires (en particulier le noyau parabrachial pontique et les noyaux hypothalamiques qui ont fait l’objet de nombreux travaux). Par ailleurs, les afférences viscérales concourent, beaucoup plus qu’on ne le supposait, au maintien de plusieurs constantes biologiques et au contrôle du comportement. Enfin, des recherches qui se sont multipliées au cours des toutes dernières années, ont mis l’accent sur l’importance des nerfs sensitifs viscéraux (en particulier les nerfs vagues) dans les mécanismes de protection et de défense de l’organisme (cytoprotection de la muqueuse gastro- intestinale, défense immunitaire notamment). Parallèlement à ces recherches, l’importance respective des informations nerveuses sensitives par rapport aux informations d’origine humorale d’une part, et des afférences intrinsèques par rapport aux afférences extrinsèques d’autre part, a été en partie élucidée. De même, grâce aux techniques de morphologie fonctionnelle et de microélectrophysiologie, les centres végétatifs ont connu des progrès spectaculaires tant en ce qui concerne leur organisation (beaucoup plus élaborée que prévue) que leurs connexions (il existe de multiples relations réciproques entre la plupart d’entre eux).

Compte tenu de toutes ces données, il est clair que l’intéroception ne doit plus être considérée comme une forme de sensibilité grossière mais, au contraire, comme une sensibilité fine, proche de l’extéroception ou de la proprioception. De surcroît, on peut affirmer que l’avancée des connaissances dans le domaine de l’intéroception a contribué à mieux comprendre l’organisation et les fonctions du système nerveux autonome dans son ensemble. Enfin, la meilleure appréhension de ce système a donné incontestablement une impulsion nouvelle à de nombreux travaux qui intéressent la recherche fondamentale, mais aussi la recherche appliquée.

ADAPTATIONS DES NEURONES CATECHOLAMINERGIQUES DU NOYAU DU FAISCEAU SOLITAIRE A L’HYPOXIE CHRONIQUE

J. M. PEQUIGNOT1 et M. DENAVIT- SAUBIE2

¹ UMR 5578 CNRS et Université Claude Bernard, Physiologie, Faculté de Médecine, 69373 Lyon Cédex 08 – 2 Biologie Fonctionnelle du Neurone, Institut Alfred Fessard, CNRS, Gif-sur-Yvette

Différents mécanismes permettent à l’organisation de s’acclimater à une diminution de la teneur en oxygène, ou de sa pression partielle, dans l’air inspiré. Le plus rapide et le plus évident est une augmentation abrupte de la respiration. Lorsque l’exposition à l’hypoxie se prolonge, la réponse ventilatoire s’amplifie progressivement avant d’atteindre un plateau. Inversement, le retour à une situation de normoxie s’accompagne d’un maintien temporaire de l’hyperventilation. Ce phénomène a reçu le nom d’acclimatation ventilatoire à l’hypoxie et est initié par les chémorécepteurs artériels périphériques principalement localisés dans les corps carotidiens.

Les neurones respiratoires sont répartis dans le tronc cérébral en trois groupes, dorsal, ventral et pontique. Le rythme respiratoire est modulé par différentes afférences d’origine périphérique ou centrale. L’une des structures du tronc cérébral qui jouent un rôle majeur dans l’intégration de ces messages est le noyau du tractus solitaire (NTS). Ce noyau contient des neurones qui génèrent le rythme respiratoire et reçoit dans sa partie postérieure des afférences provenant des corps carotidiens. La région postérieure du NTS contient les neurones noradrénergiques A2 et adrénergiques C2. Les neurones noradrénergiques du tronc cérébral participent au contrôle de la respiration par l’action modulatrice exercée par la noradrénaline sur l’activité des neurones respiratoires (Champagnat et al., 1979 ; Hilaire et al., 1993).

Le but de l’étude a été de rechercher les éventuelles modifications de la biosynthèse de la noradrénaline dans le NTS au cours de l’acclimatation à l’hypoxie. Pour cela, nous avons évalué les modifications du turnover de la noradrénaline, de l’activité et du contenu en tyrosine hydroxylase, enzyme limitante de la biosynthèse des catécholamines. Enfin, nous avons évalué par hybridation in situ l’expression de l’ARNm codant pour la tyrosine hydroxylase.

Méthodes

Ventilation

Des rats mâles Sprague- Dawley sont exposés à une hypoxie normobare (10 % O2/ 90 % N2) tandis que les témoins sont exposés en normoxie à l’air ambiant (Schmitt et al., 1994 ; Soulier et al., 1995). Les variables ventilatoires (fréquence respiratoire, volume courant, débit ventilatoire) sont mesurées par pléthysmographie après 4, 7, 10 et 14 jours d’hypoxie. Les rats sont sacrifiés au 14 ème jour afin de mesurer la quantité de tyrosine hydoxylase dans le NTS.

Neurochimie

Des rats sont soumis au même protocole d’hypoxie. Le turnover de la noradrénaline est évalué par blocage pharmacologique de la tyrosine hydoxylase et mesure de l’utilisation de noradrénaline (Schmitt et al., 1994). L’activité tyrosine hydroxylase est déterminée par blocage pharmacologique de la DOPA décarboxylase et mesure de l’accumulation de DOPA (Soulier et al., 1995). La quantité de tyrosine hydroxylase est évaluée par radioimmunologie sur gel de nitrocellulose (Schmitt et al., 1994).

Expression de l’ARNm codant pour la tyrosine hydroxylase : le NTS est découpé dans le plan horizontal en sections de 15 mm d’épaisseur. L’hybridation in situ est effectuée avec une sonde marquée au S35 (Dumas et al., 1996). La coupe adjacente est utilisée pour localiser la protéine tyrosine hydroxylase par immunocytochimie. Une autre coupe adjacente est colorée au Nissl.

Résultats

Acclimatation ventilatoire à l’hypoxie

La fréquence et le volume courant s’élèvent progressivement pour atteindre un maximum au 10ème hypoxie.

Activité et contenu de tyrosine hydroxylase dans le NTS.

L’activité et le contenu de la tyrosine hydroxylase s’élèvent progressivement au cours de l’hypoxie dans la partie postérieure du NTS alors qu’aucune modification significative n’est observée dans la partie antérieure. La valeur maximale est observée au 14ème jour.

Turnover de la noradrénaline

Au 14ème jour d’hypoxie, le turnover de la noradrénaline est augmenté dans la partie postérieure du NTS mais non pas dans la partie antérieure.

Expression de l’ARNm codant pour la tyrosine hydroxylase

Sur les coupes horizontales du tronc cérébral apparaît le NTS sous forme de V dont les branches s’écartent vers l’avant. En normoxie, seules les cellules localisées dans la partie caudale expriment l’ARNm et la densité des grains est faible. Après 14 jours d’hypoxie, la densité des grains est multipliée par 4 et de nouvelles cellules situées plus rostralement expriment l’ARNm codant pour la tyrosine hydroxylase.

Immunocytochimie de la tyrosine hydroxylase dans le NTS

Les coupes adjacentes à celles traitées pour l’hybridation in situ montrent une distribution particulière de la protéine. Très dense dans la partie caudale du NTS, la tyrosine hydroxylase est aussi présente plus rostralement uniquement dans les bords internes du NTS.

Conclusion

Les résultats montrent que l’acclimatation à l’hypoxie s’accompagne de la stimulation de la biosynthèse de tyrosine hydroxylase dans le NTS. Celle-ci est bien plus marquée dans la partie postérieure du NTS, qui correspond au site de projection des afférences chémosensibles. L’acclimatation à l’hypoxie pourrait correspondre à un état d’équilibre dans lequel l’hyperventilation consécutive à la stimulation des influx chémosensibles périphériques est amortie par l’augmentation de libération de noradrénaline qui réduit l’activité des neurones respiratoires (Champagnat et al., 1979).

Références

Bianchi et al., (1995) Physiol. Rev., 75, 1- 45

Champagnat et al., (1979) Brain Res., 160, 57- 68

Dumas et al., (1996) Mol Brain Res., 40, 188- 194

Hilaire et al., (1993) In : Speck DF, Dekin MS, Revelle WR,  Frazier DT (eds) Respiratory

Control : Central and Peripheral Mechanisms. University Press of Kentucky, Lexington USA, pp. 43- 46 Schimtt et al.(1994) J. Physiol. 477, 331- 337 Soulier et al. (1995) Brain Res., 674, 188- 195

INTERACTION NEUROMASTOCYTAIRE AU NIVEAU CEREBROVASCULAIRE CHEZ LE LAPIN

M. REYNIER- REBUFFEL1, J. SEYLAZ1 et P. AUBINEAU2

¹Laboratoire de Recherches Cérébrosvasculaires, CNRS, IF46, Université Paris II – 75010 Paris – ²Laboratoire de Physiopathologie et Pharmacologie Vasculaire, ESA 5017, CNRS, Université de Bordeaux II – 33000 Bordeaux

La microscopie électronique nous a permis d’observer de fréquentes appositions entre, d’une part, les varicosités des systèmes nerveux autonomes et sensoriel et, d’autre part, les mastocytes de l’adventice des artères méningées. Nous avons montré in vivo que ces mastocytes sont activés par les neuromédiateurs des fibres sensorielles, SP ou CGRP. Leur dégranulation partielle libère environ 20 % (SP 10- 6M) ou 30 % (CGRP 10- 7M) de leur contenu en sérétonine. Lorsque les deux neuropeptides (SP 10- 6M + CGRP 10- 7M) sont administrés ensemble (ce qui est plus représentatif des conditions physiologiques puisqu’ils sont colocalisés dans les fibres C), ils agissent synergistiquement et provoquent une exocytose quasi totale aboutissant à la libération de plus de 70 % de la 5- HT granulaire. L’application de capsaïcine (qui libère les neuropeptides endogènes) active également les mastocytes cérébrovasculaires de façon dose- dépendante. Par ailleurs, les artères cérébrales provenant de lapins traités par la capsaïcine au stade néonatal contiennent moins de 5- HT que celles provenant d’animaux contrôle et leurs mastocytes activés libèrent un pourcentage moindre de leur contenu en 5- HT. In vivo et in vitro, le cholinomimétique carbachol provoque aussi une force exocytose à des concentrations de 10-6- 10-5M et peut libérer environ 50 % du contenu en 5- HT des mastocytes. Cette libération est similaire à celle obtenue dans le même laps de temps avec un dégranulant spécifique le 48/ 80. Cette activation cholinergique peut être totalement inhibée par l’administration préalable d’atropine ou de vérapamil. Si l’on se réfère à la littérature, il est possible que cette stimulation cholinergique muscarinique des mastocytes soit directe ou encore qu’elle intervienne secondairement à une stimulation des fibres C, libérant la SP et le CGRP par réflexe d’axone. L’action du vérapamil plaide en faveur de cette seconde alternative. Enfin, nous avons montré que le neuromédiateur sympathique, la noradrénaline, n’a pas d’effet per se sur le contenu mastocytaire en sérétonine. Par contre, elle peut inhiber totalement la libération de sérotonine provoquée par le carbachol et, partiellement, celle provoquée par les neuropeptides (SP + CGRP). Un bloquant des récepteurs β2 adrénergiques exerce un antagonisme spécifique et dose dépendant de l’action inhibitrice de la noradrénaline.

Nos résultats font apparaître qu’un équilibre entre les systèmes nerveux sensoriel et autonomes pourrait moduler la libération du contenu en sérotonine des mastocytes avec lesquels ils sont en contact au sein de l’adventice des artères méningées. Les nerfs sensoriels et parasympathiques seraient à même de déclencher cette libération tandis que les nerfs sympathiques seraient susceptibles de la freiner. La dénervation sensorielle par la capsaïcine néo- natale indique qu’une partie de la modulation parasympathique pourrait s’effectuer indirectement, par une activation des fibres C. Le déséquilibre d’un tel système interractif pourrait être impliqué dans des physiopathologies telles que la migraine ou d’autres phénomènes inflammatoires.

FONCTION EFFERENTE DES AFFERENCES NERVEUSES PERIPHERIQUES

J. L. SAUMET

Université d’Angers, laboratoire de Physiologie, Faculté de Médecine, Rue Haute de Reculée, 49045 – Angers Cédex

A l’origine des voies de la sensibilité, les afférences nerveuses périphériques ont pour fonction classique la transduction des stimulus physio- chimiques en potentiels d’action et l’acheminement de cette information codée vers les centres nerveux supérieurs. Les fibres de plus fin calibre, peu myélinisées ou amyéliniques, dont les vitesses de conduction sont les plus lentes répondent aux stimulus thermiques ou nociceptifs de différente nature. Leur stimulation provoque localement une vasodilation, une extravasation plasmatique, une accumulation puis une agrégation plaquettaire et une accumulation cellulaire notamment des mastocytes. Ces phénomènes ne sont pas sans rappeler ceux observés classiquement dans l’inflammation d’où le terme d’inflammation neurogène utilisé pour les décrire.

Le réflexe d’axone avec son influx rétrograde qui active les fibres nerveuses périvasculaires a été longtemps le mécanisme supposé de cette action. Les médiateurs responsables du phénomène seraient libérés à partir de terminaisons nerveuses spécialisées ayant un rôle efferent et provenant des neurones afférents primaires et non des récepteurs sensitifs eux- mêmes. Ceci supposerait qu’il existe une séparation entre des fibres ayant une fonction afférente et d’autres une fonction efférente. Dans ce cas, la conduction axonale serait nécessaire pour provoquer l’inflammation neurogène telle qu’elle a été décrite au niveau de la peau chez l’homme.

Après l’injection sous-cutanée de tétrodotoxine,  l’extravasation plasmatique provoquée par la capsaïcine, agent irritant extrait du piment, n’est pas inhibée. D’autre part, l’application locale et répétée de la capsaïcine sur la peau provoque une abolition de la sensibilité et du réflexe d’axone. Le temps de récupération de ces fonctions afférentes et efférentes est identique. Ces faits sont en faveur d’une localisation très proche de ces deux fonctions sur la même fibre nerveuse. Cette fonction afférente semble portée par des fibres qui sont inactivées par la capsaïcine, voire détruites définitivement si le traitement a leur à la naissance. Cette substance se fixe sur des récepteurs qui provoque dans un premier lieu la libération de neuropeptides rendant la fibre «hyper- répondeur» aux stimulus (sensibilisation) puis progressivement inactive (désensibilisation). Cette fonction efférente serait due aux fibres capsaïcino- sensibles et réalisées par la libération de médiateurs dont les plus étudiés sont les tachykinines (principalement la substance P) et le CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide). Ces peptides agissent de façon variable sur tel ou tel aspect de l’inflammation neurogène : la vasodilatation au niveau artériolaire, l’extravasation plasmatique plutôt sur le versant veinulaire de la micro- circulation et l’interaction avec le système de défense immunitaire.

Les afférences nerveuses périphériques sont incluses dans un processus général de défense de l’organisme mettant en jeu non seulement la sensibilité qui informe et éventuellement alerte les centres supérieurs d’une agression, mais également dans un processus local de défense mettant en jeu la micro- circulation et les défenses immunitaires. Cette fonction locale efférente de ces fibres pourrait être une réponse rapide à une agression physico- chimique ; des processus cellulaires avec notamment la libération d’histamine par les plasmocytes pourraient prendre le relais de cette action.